實驗室高壓滅菌器的鑒定和驗證

實驗室高壓滅菌器的鑒定和驗證

       對高壓滅菌器進行鑒定并驗證滅菌過程的需求源于各種法律法規(guī)。即使術(shù)語“限定”和“驗證”通常在一個句子中提及，甚至同義使用，它們也隱藏了不同的陳述和方法。

       對高壓滅菌器進行鑒定和驗證滅菌過程的需求源于《藥品法》、《醫(yī)療器械法》、《化學(xué)品法》以及《生物制劑和基因工程保護條例》。這些法律和條例有時涉及指令、委員會決定或決定、準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)。通過將具有法律約束力的歐盟法規(guī)引用到不具有法律約束力的標(biāo)準(zhǔn)或指南，例如歐盟 GxP 指南:

·良好實驗室規(guī)范 （GLP）

       這些規(guī)定具有類似法律的性質(zhì)，其遵守情況受到國家當(dāng)局的檢查和定期監(jiān)測。目的是確保和保證高標(biāo)準(zhǔn)，最重要的是統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       根據(jù)歐盟GxP指南，直接集成到藥品、活性成分、化妝品、食品、飼料和醫(yī)療器械等產(chǎn)品組的制造過程中，從而對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的工廠和工藝必須經(jīng)過鑒定和驗證?！读己脤嶒炇乙?guī)范指南》的要求針對對醫(yī)藥產(chǎn)品、植物保護產(chǎn)品、殺菌劑、化妝品、獸藥產(chǎn)品、食品添加劑、飼料添加劑和工業(yè)化學(xué)品等研究項目進行非臨床研究的實驗室。它還包括用于滅活人類樣品材料（體液、組織、細胞培養(yǎng)物等）、微生物、細胞培養(yǎng)物、內(nèi)寄生蟲（包括其轉(zhuǎn)基因形式）的系統(tǒng)和過程。

       良好實驗室規(guī)范原則的一項要求是，用于生成、收集和復(fù)制數(shù)據(jù)以及控制與測試有關(guān)的環(huán)境條件的設(shè)備，包括經(jīng)過驗證的計算機化系統(tǒng)，必須具有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計和足夠的性能。如果您的熱壓罐直接參與上述產(chǎn)品組的研究，則必須證明其在設(shè)計和性能方面的適用性。詳細地說，監(jiān)管機構(gòu)將通過指定標(biāo)準(zhǔn)、指南等或在必要時基于標(biāo)準(zhǔn)來更詳細地定義資格和驗證實施和文檔的要求，因為標(biāo)準(zhǔn)化也在一定的范圍內(nèi)進行。

熱壓罐的工藝驗證和鑒定

       作為參與制造過程的高壓滅菌器操作員或?qū)嶒炇也僮鲉T，您對制造過程或研究結(jié)果和結(jié)論負責(zé)。資格和驗證通常在適當(dāng)合格的服務(wù)提供商的幫助下進行。由于只有您可以為您的工藝定義產(chǎn)品特定的要求，因此您的專業(yè)部門、鑒定員/驗證員和熱壓罐制造商之間的密切合作是必要的。

       即使術(shù)語“限定”和“驗證”通常在一個句子中提及，甚至同義使用，它們也隱藏了不同的陳述和方法。這兩個術(shù)語的共同點是，必須起草符合指令的文件，其中包含單個測試的定義和測試結(jié)果的文檔。在許多情況下，書面資格/驗證計劃還包括用于在執(zhí)行過程中記錄測試結(jié)果的協(xié)議。

       資格： 作為工廠資格認證的一部分，應(yīng)提供證據(jù)證明具有所用技術(shù)的工廠適合預(yù)期任務(wù)，完美運行并提供符合要求的結(jié)果。因此，這里的主要焦點是系統(tǒng)（高壓滅菌器）及其正確的功能本身。

       驗證：過程驗證的目的是證明該過程是有效的，并且可以重復(fù)地提供符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品（結(jié)果）。因此，這里的主要重點是過程本身以及符合工廠運營商定義的驗收標(biāo)準(zhǔn)的證明。通常，過程鑒定是在工廠內(nèi)發(fā)生的過程，它解釋了術(shù)語的鏈接。

       高壓滅菌器的第一個認證階段實際上在您制定并記錄對要購買的設(shè)備的要求的那一刻開始。這已經(jīng)創(chuàng)建了您的用戶需求規(guī)范 （URS）;即對設(shè)備提出的要求以及必須滿足的要求。高壓滅菌器可以配備許多制造商的選項，例如影響過程精度或過程速度。如果根據(jù)要執(zhí)行的過程在 URS 中未考慮某些選項，并且如果它們沒有根據(jù)設(shè)備配備，則可能會使成功的鑒定和驗證變得更加困難，甚至完全不可能。因此，在這個階段，未來的運營商應(yīng)該準(zhǔn)確指定高壓滅菌器的用途，對工藝的要求以及必須遵守哪些標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則。

       根據(jù)系統(tǒng)或高壓滅菌器的復(fù)雜性，URS的范圍將有很大差異。高壓滅菌器的供應(yīng)商將在此基礎(chǔ)上提交報價，并將在運營商和制造商之間協(xié)調(diào)制定規(guī)格。檢查符合性是第一個資格認證階段的基本組成部分 - 設(shè)計認證（DQ）。DQ成功后，設(shè)備制造商根據(jù)商定的規(guī)格制造設(shè)備。現(xiàn)在，可以并行啟動后續(xù)步驟IQ，OQ和PQ（驗證計劃）所需的文檔創(chuàng)建（內(nèi)部，與制造商或單獨的服務(wù)提供商）。這些文件是執(zhí)行IQ，OQ和PQ的基礎(chǔ)，并指定要執(zhí)行的檢查和測試及其參數(shù)和驗收標(biāo)準(zhǔn)。詳細的文件是必要的，以證明所有檢查和測試都已成功進行。

IQ—安裝認證

       在成功完成設(shè)計認證和設(shè)備交付后，可以開始現(xiàn)場高壓釜的下一個認證階段 - 安裝認證（IQ）。在這里，有時會檢查安裝地點的適用性、交付的高壓滅菌器的物理特性以及設(shè)備隨附文檔的完整性，并將其記錄在資格文件中。文檔文檔通常包括操作說明、維護、清潔和校準(zhǔn)說明，以及材料證書和單個已安裝組件的數(shù)據(jù)表。

       如果此認證階段也已成功完成，或者如果檢測到的任何偏差已在風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上進行評估并已啟動適當(dāng)?shù)南胧?，則可以啟動工廠的功能認證（OQ）。

OQ—運營資格認證

       在這種情況下，提供證據(jù)證明設(shè)備、工廠、公用設(shè)施或系統(tǒng)符合運營商的要求和規(guī)范，這些要求和規(guī)范被定義為設(shè)計資格的一部分。進行測試以證明設(shè)備按計劃工作。這包括校準(zhǔn)以及設(shè)備故障、故障和關(guān)機條件的模擬。該程序可作為文件證明，證明高壓滅菌器正確檢測到可能與安全相關(guān)或影響產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷。

       在沒有引入產(chǎn)品的高壓滅菌器中執(zhí)行滅菌運行也是功能認證范圍的一部分。在這里，溫度傳感器和壓力傳感器安裝在熱壓罐中，它們通過數(shù)據(jù)記錄器獨立于高壓滅菌器的控制來測量壓力和溫度。因此，以這種方式確定的溫度和壓力值可以根據(jù)通過高壓釜控制確定的值進行測試。此外，將基于嗜熱芽孢桿菌的生物指示劑引入高壓滅菌器中，以證明滅菌過程的生物學(xué)有效性。目的是證明沒有產(chǎn)品的工廠或設(shè)備適合其預(yù)期用途。

PQ—性能認證

       在證明無產(chǎn)品的高壓釜功能正確后，根據(jù)預(yù)先定義的驗證計劃的規(guī)格檢查設(shè)備的性能，目的是證明在實際條件下（使用產(chǎn)品）充分滿足指定的工藝要求。應(yīng)該注意的是，溫度分布取決于要滅菌的產(chǎn)品，因此必須對每種裝載配置進行單獨的PQ測試。為此，定義了代表日常操作中預(yù)期負載的負載模式。通常，這是根據(jù)以下方案完成的：

·最小荷載
·中等載荷
·最壞情況加載

       然而，在任何情況下，必須檢查最壞情況下的裝載量，例如裝載量。如果其他參數(shù)可能對滅菌過程的結(jié)果產(chǎn)生影響，則可能需要考慮這些參數(shù)。
與OQ一樣，滅菌過程由溫度和壓力傳感器檢查，這些傳感器通過數(shù)據(jù)記錄儀獨立于高壓滅菌器的控制記錄相應(yīng)的數(shù)據(jù)。此外，滅菌過程的生物學(xué)有效性也通過基于嗜熱芽孢桿菌的參考指標(biāo)來證明。與OQ不同，在PQ中，溫度傳感器和生物指示劑被放置在待測產(chǎn)品中（加載模式），以證明產(chǎn)品的滅菌效果。重要的是，溫度傳感器和生物指示劑應(yīng)放置在產(chǎn)品中預(yù)計最難達到滅菌效果的區(qū)域。目的是提供書面證據(jù)，證明過程考慮到產(chǎn)品，可重復(fù)地提供預(yù)期結(jié)果。

       在進行OQ和PQ時，可用空間內(nèi)的溫度測量點數(shù)量應(yīng)基于相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（如EN 556或GxP指南）的建議，因為任何偏差都可能導(dǎo)致檢查期間的查詢。例如，每 1 m3滅菌室可提供12個溫度測量點。在每個溫度測量點放置基于嗜熱芽孢桿菌的生物指示劑。

無菌保證水平

       EN 556標(biāo)準(zhǔn)還提供了有關(guān)何時可以將產(chǎn)品描述為無菌或何時認為滅菌過程可重復(fù)（即始終提供相同結(jié)果（無菌產(chǎn)品）的問題的信息。這就是所謂的無菌保證水平（SAL）的定義。例如，SAL 假設(shè)理論總體為 100 000 （105） 微生物（菌落形成單位 – CFU）。

       對于蒸汽滅菌過程的測試，嗜熱芽孢桿菌用作參考指示劑（生物指示劑）。SAL現(xiàn)在要求，根據(jù)要滅菌的產(chǎn)品，必須實現(xiàn)所有微生物實際被殺死的最大概率，因此所有產(chǎn)品實際上都是無菌的。如果 SAL 值為 10-6實現(xiàn)了。這意味著產(chǎn)品在滅菌過程后仍然非無菌的概率為1：1 000 000。

如果所有資格級別和過程驗證都已成功完成，則操作員必須設(shè)置重新驗證的間隔。與熱壓罐制造商協(xié)調(diào)是有意義的，因為將重新驗證與設(shè)備傳感器的必要重復(fù)校準(zhǔn)相結(jié)合是有意義的。

更改工藝參數(shù)時應(yīng)謹慎。例如，這些包括：

·設(shè)備參數(shù)的變化（例如滅菌溫度和/或時間的變化）
·上樣配置的改變或待滅菌產(chǎn)品成分的改變
·包裝商品包裝的修改
·設(shè)備維修和相關(guān)部件更換
·設(shè)備軟件更新

如果發(fā)生上述變化，則必須檢查它們對經(jīng)過驗證的整個過程的影響。如果預(yù)期更改可能會對整個過程產(chǎn)生影響，則必須確定、評估和記錄影響，作為重新驗證的一部分。如有必要，這將導(dǎo)致對整個過程進行必要的調(diào)整，以便它可以繼續(xù)符合更改之前定義的參數(shù)。

由于更改有時會隱蔽地發(fā)生，即困難甚至難以察覺，因此重新驗證應(yīng)始終以固定的間隔進行。一年的間隔在這里得到了證明。但是，對于特別關(guān)鍵的流程，也可以以較短的間隔設(shè)置重新驗證的間隔。